十二指肠溃疡的典型表现是上腹部规律性疼痛，常伴有反酸、嗳气等症状。一般于进餐或服用抗酸剂后症状可以缓解。患者对自身规律性的症状印象很深，在就诊时常会叙述得很清楚。十二指肠溃疡的疼痛部位在上腹部，疼痛的特点是节律性、周期性和长期性。
较局限的上腹痛常发生在胃排空之后，尤以上午10—11点钟，下午3—4点钟，和晚上10—11点钟左右腹痛较明显，有时凌晨1—2点钟还会把患者痛醒，这是因为此时胃酸分泌很高而胃内又无食物缓冲之故。溃疡疼痛极少发生在清晨刚醒的时候，因为这时的胃酸分泌最低。腹痛的原因一般被解释为胃酸刺激溃疡周边的神经纤维引起。在十二指肠溃疡病人腹痛发作时，进餐或服抗酸剂腹痛大都能缓解，这也证实了胃酸与腹痛的关系。十二指肠溃疡的腹痛强度一般比较恒定，但性质却可以是多样的，依赖患者的痛觉和表达力而定。有些被描述为“深部钝痛”或“刺痛”，另一些则为“咬痛”、“饥饿痛”、“烧灼痛”或“压迫感觉”，少数则为“绞痛”。疼痛一般位于上腹部，在剑突和脐之间，有时偏右；局限性疼痛常不止一处，面积可以较宽，但患者常可指出最痛的一点。如果溃疡在后壁，特别是穿透性溃疡，疼痛往往较剧烈并放射至背部；十二指肠球后溃疡和幽门管溃疡的疼痛常可放射至右上腹。
对十二指肠溃疡患者来说，食物的止痛作用较为明显。约有2/3的十二指肠溃疡病人进餐后疼痛可以立即缓解，但这只是暂时的作用，疼痛可在不同的间隔后再发，一般为1—2小时，有时还要迟一些，在下一次餐前发生。食物的止痛作用是由于食物对胃酸的缓冲作用，一般以少量流质特别是牛奶或豆浆的作用为强。但也要认识到，有些食物并不产生止痛作用，相反可诱发疼痛，如橘汁、酒、酸醋、咖啡等。
十二指肠溃疡除规律性的腹痛外常有嗜杂和反涎现象。这是由于过多的胃酸反流入食管引起剑突后烧灼感或嘈杂感。有时也可反流入口腔形成所谓反酸现象。十二指肠溃疡者迷走神经功能常亢进，纠起不自觉的口涎增多，吞咽后可发生反涎嘈杂现象，这与反酸不同，因为不含酸味。
十二指肠溃疡的症状常有周期性发作和缓解的特点，每次发作时间长短不一，多数为2—4周，其余短的可只有几天，长的可8—10周。发作间的缓解期也长短不一，有些为1—3个月，有的短些，有些更长。在缓解期，患者可以任意进食而不发生疼痛。有不少病例，这种周期性发作呈季节性，常在秋季和春季时发病，而在夏季和冬季则缓解。
有些患者对某些食物有不能耐受的现象，这种情况因人而异，不耐受的食品主要为油炸食物、粽子、腐乳、黄瓜、洋葱等，有些患者不能耐受糯米或面条，币另一些患者则食后反而觉得舒适。有些活动性十二指肠溃疡患者，体重常有减轻，这是由于呕吐和因腹痛而厌食及挑选食物的结果，常在治疗后很快恢复，这一点也是与胃CA的重要鉴别点之一。
